Тема занятия.
Лекарственные средства, влияющие на эфферентную иннервацию. Н-холиномиметики. Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы, курареподобные средства).
Общее время занятия.
Ответы преподавателя на вопросы студентов – 5 минут.
Проверка домашнего задания – 20 минут.
Обсуждение материала занятия – 75 минут.
Индивидуальная контрольная работа – 30 минут.
Резюме, задание на дом – 5 минут.
Мотивационная характеристика темы.Лекарственные вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, в большей или меньшей степени напоминают структуру различных нейромедиаторов. В частности средства, влияющие на Н-холинорецепторы, могут либо способствовать эффектам ацетилхолина, либо блокировать его эффекты. Знание препаратов данных групп позволит целенаправленно изменять функции органов и систем, имеющие значения при различных заболеваниях.
^ Цель занятия.Научиться при помощи средств, влияющих на Н-холинорецепторы, целенаправленно изменять функции, имеющие терапевтическое значение при патологических состояниях. Научиться определять возможности и методику их практического применения, а также правильно оформлять рецепты на средства данной группы.
^ Задачи занятия.Студент должен знать:
Классификацию средств, влияющих на Н-холинорецепторы.
Механизмы действия Н-холиномиметиков, М-холиноблокаторов (ганглиоблокаторов, курареподобных средств).
Фармакологические эффекты препаратов данных групп.
Показания к назначению и противопоказания для средств, влияющих на Н-холинорецепторы.
Побочные эффекты препаратов данных групп.
Студент должен уметь:
Оформлять рецепты на различные лекарственные формы для Н-холиномиметиков, Н-холиноблокаторов (ганглиоблокаторов, курареподобных средств).
^ Требования к исходному уровню знаний.Для изучения данной темы необходимо знать анатомо-физиологические особенности эфферентной иннервации, биохимические основы возникновения и проведения нервных импульсов в холинэргическом синапсе.
^ Контрольные вопросы из смежных дисциплин.
Анатомия и физиология вегетативной нервной системы.
Влияние симпатических и парасимпатических нервов на иннервируемые органы: глаз, сердце, сосуды, железы, гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта.
Передача возбуждения в холинергическом синапсе.
Химическое строение, биосинтез, депонирование, высвобождение и разрушение ацетилхолина.
Классификация и локализация холинорецепторов.
Контрольные вопросы.
Фармакологическая характеристика никотина.
Представители Н-холиномиметиков.
Механизм действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.
Показания к назначению Н-холиномиметиков.
Механизм действия и фармакологические эффекты ганглиоблокаторов.
Классификация ганглиоблокаторов по продолжительности действия.
Показания к назначению и побочные эффекты ганглиоблокаторов.
Классификация миорелаксантов по механизму действия.
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов.
Механизм действия деполяризующих миорелаксантов.
Показания к назначению и условия для использования миорелаксантов.
Побочные эффекты деполяризующих миорелаксантов.
Помощь при передозировке антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов.
^ Средства, влияющие на Н-холинорецепторы.В эту группу входят лекарства, стимулирующие (Н-холиномиметики) и блокирующие Н-холинорецепторы (Н-холиноблокаторы).
Н-холиномиметики.
Эта группа малозначительна для клиники. Стимулируют Н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях, поэтому фармакологические эффекты проявляются в виде симпатической и парасимпатической стимуляции:
сужение сосудов, тахикардия, артериальная гипертензия
усиления перистальтики кишечника, увеличение слюноотделения, повышение секреции бронхиальных и кишечных желез.
Никотин
Имеет токсикологическое значение. Основной алкалоид листьев табака. Поступает в организм при курении. Клинического применения не находит, но фармакологические свойства никотина хорошо изучены в связи с широким распространением табакокурения и связанной с этим психической и физической зависимостью, повышенным риском таких заболеваний как ишемическая болезнь сердца, рак легких и другие.
Никотин действует двухфазно на все никотиновые рецепторы.
1 фаза (возбуждение). В малых дозах стимулирует:
хеморецепторы синокаратидной зоны
рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры
стимулирует выделения адреналина в мозговом слое надпочечников
повышает тонус и моторику ЖКТ, кислотность желудочного сока
2 фаза (торможение). При накоплении высоких концентраций никотина наблюдается эффект блокады Н-холинорецепторов за счет конкурентного антагонизма с ацетилхолином в области Н-холинорецепторов.
Никотин (курение) приводит к болезням сердечно-сосудистой системы и желудка, к развитию психической лекарственной зависимости (стимулирует рецепторы ЦНС, вызывая улучшение настроения, прилив сил).
^
Цититон: Cititonum
(цитизин) Формы выпуска:
Представляет собой 0,15% р-р цитизина (алкалоид ракитника).
Механизм действия: цититон связывается с Н-холинорецепторами синокаротидной зоны, хромафинной ткани надпочечников и вегетативных ганглиев и активирует их.
Н-холинорецепторы – это рецепторы канального типа. Их стимуляция приводит к открытию натриевых каналов и возникновению деполяризации мембраны. В итоге генерируется потенциал действия, который по аксону ганглионарного нейрона проводится к синапсам эффекторных клеток.
^
Фармакологические эффекты цититона:
Увеличение частоты и глубины дыхания, что является результатом рефлекторного возбуждения дыхательного центра (Н-холинорецепторы синокаротидной зоны дыхательный центр дыхательная мускулатура).
- ^
Повышение артериального давления вследствие:
рефлекторного возбуждения сосудодвигательного центра (Н-холинорецепторы синокаротидной зоны сосудодвигательный центр сосуды).
повышения уровня катехоламинов (стимуляция Н-холинорецепторов хромафинной ткани надпочечников выброс катехоламинов изменение тонуса сосудов)
стимуляции Н-холинорецепторов нейронов симпатеческих ганглиев
Показания:
Рефлекторная остановка дыхания (отравление окисью углерода; остановка дыхания, обусловленная травмой). При отравлении средствами для наркоза, снотворными и т.п. цититон неэффективен, т.к. угнетена возбудимость нейронов дыхательного центра.
Профилактика послеоперационных пневмоний (при недостаточной вентиляции легких).
Асфиксия новорожденных (0,1 мл. в пупочную вену).
Для определения скорости кровотока. С этой целью вводят раствор внутривенно и регистрируют время первого глубокого вдоха.
,
где S – путь, который проходит препарат: локтевая вена подключичная вена верхняя полая вена правые отделы сердца малый круг кровообращения левое сердце Н-холинорецепторы синокаротидной зоны; t – время, за которое препарат совершает свой путь. Чем больше это время, тем медленнее кровоток.
Противопоказания:
Атеросклероз.
Артериальная гипертензия.
Кровотечения.
Отек легких.
Лобелина гидрохлорид: Lobelini hydrochloridum
^
Формы выпуска:
По механизму и фармакологическим эффектам сходен с цититоном. Отличие: повышению АД предшествует кратковременное его снижение из-за стимуляции центра n.vagus (механизм связан с рефлекторным возбуждением Н-холинорецепторов синокаротидной зоны).
N.vagus – парасимпатический нерв, его стимуляция приводит к торможению работы сердца, снижению МОК и падению АД.
Показания:
Аналогично цититону.
Н-холиномиметики используются для борьбы с курением, т.к. они близки по структуре к никотину. Воспроизводя все его эффекты, уменьшают явления абстиненции, и человеку легче перенести ее и преодолеть стремление к курению. Цититон и лобелин используются в виде таблеток «Табекс» и «Лобесил». Анабазин – используется в виде таблеток, пленок и жевательной резинки «Гамибазин». Препараты никотина (никотинелл, никоретте) в виде накожного пластыря с постепенно убывающей дозой никотина используется для облегчения отвыкания от курения.
У никотина различают проявление острой и хронической токсичности.
Острая токсичность может проявляться при небрежной работе с многими инсектицидами (в них часто входит никотин) и у детей (при пассивном или активном курении). Летальная доза никотина для человека около 40 мг. Среди острых токсических эффектов наиболее опасны:
центральное стимулирующее действие, которое ведет к провокации судорог, коме, остановке дыхания
гипертензия и сердечные аритмии
Лечение острого отравления никотином симптоматическое. Используют диазепам (противосудорожное действие), искусственное дыхание.
Поскольку никотин метаболизируется и выводится быстро, то пациенты, пережившие первые 4 часа острого отравления, полностью выздоравливают (если не было гипоксии и повреждения мозга).
Хроническая токсичность никотина имеет значение для здоровья курильщиков. Социальная, экономическая и медицинская значимость табакокурения очень велики, поскольку это вредная привычка является важнейшей и единственной причиной болезни и преждевременной смерти, которую можно предотвратить.
^
Н-холинолитические вещества.
Относят вещества, которые понижают возбудимость Н-холинорецепторов. Выделяют группу ганглиоблокирующих средств и группу миорелаксантов.
^
Нн-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы).
Эти вещества блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и затрудняют передачу импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные, т.е. ограничивают влияние ЦНС на вегетативные органы.
Классификация.По структуре делятся:а) третичные амины – пирилен (пемпидин), пахикарпин (хорошо всасываются в ЖКТ и проникают в ЦНС)
б) четвертичные аммониевые соединения – арфонад, гигроний, пентамин (азаметоний), бензогексоний (гексаметоний), димеколин (плохо всасываются в ЖКТ, поэтому чаще назначаются парентерально, не проникают в ЦНС.)
^ По длительности действия различают:а) короткого (5-10 мин) действия – гигроний, арфонад, имехин
б) средней продолжительности действия (3-4 часа) – бензогексоний, пентамин, пахикарпин, димеколин
в) длительного действия (около 8 часов) – пирилен
^ Механизм действия: Ганглиоблокаторы связываются с Н-холинорецепторами канального типа (вегетативные ганглии, мозговой слой надпочечников, синокаротидная зона), мешая медиатору ацетилхолину связываться с этими рецепторами. В результате не происходит возбуждение рецепторов, не возникает деполяризация мембраны и не образуется ПД. Передача возбуждения с преганглионарного волокна на постганглионарное затрудняется или блокируется полностью.
Фармакологические эффекты.Блок передачи импульсов через симпатические ганглии приводит к:
расширению артериол и венул
снижению общего периферического сопротивления
снижению артериального давления
уменьшению венозного возврата крови к сердцу
некоторому повышению частоты сердечных сокращений
Блок передачи импульсов через парасимпатические ганглии приводит:
к понижению тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов (расширение бронхов; снижение тонуса, моторики, секреции ЖКТ; снижение тонуса и затруднение опорожнения мочевого пузыря)
- ^
тонус матки и ее сократительная активность во время родов увеличивается
Показания к назначению:
Гипертонический криз.
Отек головного мозга и легких.
Блок висцеро-висцеральных рефлексов и снижения кровотечения из сосудов операционного поля при операциях;
Эндартериит – для снижение тонуса периферических сосудов (эндартериит – это воспаление эндотелия сосудов, сопро-вождающееся уменьшением их просвета и снижением по этой причине кровоснабжения тканей. Чаще всего поражаются сосуды нижней конечности).
^ Побочные эффекты:
Ортостатическая гипотония (снижение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное, при этом возможет обморок, потеря сознания). Данное состояние развивается в результате снижения кровоснабжения мозга. После введения ганглиоблокаторов необходимо лежать в течение 2-х часов.
При повторных введениях возможно развитие атонии желудка, кишечника, что может привести к непроходимости и к интоксикации организма (для вывода из данного состояния используется прозерин).
Спазм сфинктра мочевого пузыря ведет к задержке мочеиспускания.
Расстройства зрения из-за мидриаза и паралича аккомодации.
Уменьшение скорости кровотока, что увеличивает опасность тромбообразования.
Такие побочные эффекты препятствуют использованию ганглиоблокаторов для лечения хронических болезней. Это касается препаратов длительного действия. Для большинства больных наличие этих побочных эффектов допустимо только при неотложных ситуациях, поэтому в настоящее время эти препараты используются, как правило, в экстренной фармакотерапии гипертонических кризов, кардиогенного отека легких, управляемой гипотонии. Предпочтение отдают препаратам кратковременного действия – арфонаду, гигронию, реже используют ганглиоблокаторы – бензогексоний и пентамин.
Противопоказания:
Инфаркт миокарда.
Гипотония.
Атония желудка и кишечника.
Тромбозы.
Поражение печени и почек.
При острых отравлениях ганглиоблокаторами блокируются Нм-холинорецепторы мионевральных синапсов. При этом угнетается дыхание.
Помощь: ИВЛ, введение прозерина.
Арфонад (триметафан): Arfonadum syn. Tpimetaphanum
^
Формы выпуска:
Действует кратковременно, т.к. быстро инактивируется в организме.
Применяют:
Гипертонический криз.
Управляемая гипотония.
Побочные эффекты раскрыты выше.
^
Гигроний (Hygronium)
Формы выпуска:
амп. по 0,1 сухого вещества
Действует кратковременно, применяют аналогично арфонаду.
Бензогексоний (гексаметоний): Benzohexonium syn. Hexamethonium
Формы выпуска:
табл. 0,25
амп. 2,5% – 1 мл
Из ЖКТ всасывается плохо. Практически не проникает через ГЭБ и поэтому мало влияет на функции ЦНС. Применяется по тем же показаниям, что и предыдущие препараты.
Побочные эффекты те же.
Пентамин (азаметония бромид): Pentaminum syn. Azamethonii bromidum
Формы выпуска:
По механизму своего действия, эффектам сходен с бензогексонием, но менее активен.
^ НМ-холиноблокаторы (курареподобные средства или миорелаксанты). НМ-холиноблокаторы избирательно блокируют передачу возбуждения с двигательного нерва на мышцу. В результате их действия происходит обратимое расслабление скелетной мускулатуры. Впервые подобное действие было обнаружено у кураре, поэтому данную группу называют курареподобными средствами.
Кураре – экстракт, получают из растений вида стрихнос и хондродендрон, произрастающих в странах Южной Америки, используется местным населением в качестве яда для стрел. Первые сведения о применении стрельного яда индейцами датируются 1449 годом – открытие Колумбом Южной Америки.
Механизм действия этого сильнейшего яда долго оставался неизвестным и был впервые раскрыт в опытах К. Бернара (1861) и Е.В. Пеликана (1957). Они установили, что кураре вызывает расслабление за счет нарушения передачи возбуждения с нерва на мышцу. Это действие распространяется и на дыхательную мускулатуру, выключение которой приводит к быстрой гибели. Поэтому ранние попытки применения кураре для лечения столбняка были не всегда успешными.В зависимости от характера взаимодействия с холинорецепторами их делят на 2 типа:
антидеполяризующие: тубокурарин, пипекуроний, атракурий, мелликтин
деполяризующие: суксаметоний (дитилин)
По длительности действия их можно разделить на вещества короткого действия (дитилин) и длительного действия (тубокурарин, пипекуроний, атракурий, мелликтин)
^ Механизм действия антидеполяризующих веществ группы кураре.Препараты данной группы связываются с НМ-холинорецепторами, блокируют их. В химическом отношении антидеполяризующие (конкурентные) миорелаксанты довольно мало напоминают ацетилхолин. Их крупные молекулы относительно слабо фиксируются на поверхности рецептора и не проникают внутрь волокна. Они как бы экранируют рецептор от воздействия ацетилхолина и препятствуют развитию деполяризации. Мышца не может сократиться и расслабляется в следующей последовательности:
мимическая мускулатура лица
мелкие мышцы конечностей
крупные мышцы конечностей
колосовые связки
мышцы туловища
межреберные мышцы
диафрагма
Антагонистом данной группы являются антихолинестеразные средства (прозерин). Увеличение концентрации ацетилхолина в синапсе при торможении его распада прозерином приводит к вытеснению кураре с Нм-холинорецептора мионеврального синапса и восстановлению нормальной синаптической передачи. Восстановление мышечного тонуса происходит в той же последовательности.
Кроме того, используют аминопиридин (усиливает выделение АХ окончаниями соматических двигательных нервов).
Данную группу препаратов используют при больших хирургических операциях, т.к. хирургическая травма вызывает повышение мышечного тонуса, провоцирует непроизвольные движения, что мешает хирургу оперировать. Однако при этом обязательно применение ИВЛ (искусственной вентиляции легких).
Дети первых месяцев и лет жизни высокочувствительны к антидеполяризующим миорелаксантам, т.к. у них невелики запасы АХ в пресинаптических окончаниях, и при поступлении возбуждения его меньше освобождается в синаптическую щель, создавая в ней меньшую (чем у взрослых) концентрацию. Вместе с тем эффект от применения этих миорелаксантов (по неизвестной пока причине) исчезает скорее, чем у взрослых.
Противопоказания:
Миастения.
^ Тубакурарина хлорид: Tubocurarini chloridum
Формы выпуска:
При приеме внутрь неэффективен (гидролизуется в ЖКТ). Через гематоэнцефалический барьер не проникает, поэтому на ЦНС не действует. Миорелаксация развивается постепенно в течение 3-4 минут. Продолжительность действия дозы в 15 мг (содержимое 1 ампулы) до 30 минут.
При повторном введении дозу уменьшают в два раза (препарат кумулирует).
Метаболизируется в печени, выводится почками, поэтому при нарушении функций данных органов препарат не должен использоваться.
Препарат оказывает ганглиоблокирующий эффект, ведущий к снижению АД. Является мощным гистаминогеном, т.е. провоцирует высвобождение гистамина из тучных клеток. Это снижает клиническую ценность препарата, т.к. возникает бронхоспазм, резкое понижение АД. Антигистаминные препараты перед введением тубокурарина уменьшают побочные эффекты.
^ Пипекурония бромид (ардуан, павулон): Pipecuronii bromidum, syn. Arduan
Формы выпуска:
амп. по 0,004 сухого вещества
Ардуан примерно в 5 раз сильнее тубокурарина, действие его в 3 раза продолжительнее (50-70 мин.)
Не снижает АД.
Не обладает гистаминогенными свойствами.
Возможна кумуляция при повторных введениях, поэтому повторные дозы снижают.
Атракурий (тракриум): Atracurium
Формы выпуска:
Длительность действия 15-35 минут. Препарат хорошо переносится. На сердечно-сосудистую систему не влияет, возможен небольшой гистаминогенный эффект (слабая гиперемия кожи). В связи с тем, что препарат разрушается с помощью неспецифических эстераз крови, может использоваться при заболеваниях печени и почек.
Мелликтин: Mellictinum
Формы выпуска:
Препарат является производным алкалоида, извлекаемого из живокости. В отличие от других антидеполяризующих миорелаксантов, хорошо всасывается в ЖКТ и эффективен при приеме внутрь. По силе миорелаксирующего действия уступает предыдущим препаратам.
^ Показания к назначению:
Болезнь Паркинсона.
Постэнцефалический паркинсонизм и другие заболевания, связанные с патологией структур мозга, регулирующих двигательную функцию скелетных мышц.
^ Деполяризующие миорелаксанты.Основным представителем является суксаметоний (дитилин), который является синтетическим симметричным бисаммонийным соединением, состоящим из остатков 2 молекул ацетилхолина.
Суксаметоний (дитилин): Suxamethonii iodidum, syn. Dithylinum
Формы выпуска:
^ Механизм действия деполяризующих миорелаксантов.После в/в введения быстро связывается с Нм-холинорецепторами постсинаптической мембраны, возбуждая их также как АХ (структурно очень близки к ацетилхолину). Возникает стойкая деполяризация, поэтому в первые мгновения наблюдаются мышечные подергивания (фасцикуляции).
Если естественный медиатор АХ быстро разрушается холинэстеразой, то суксаметоний полностью разрушается только через 5-10 минут. В течение данного времени проведения возбуждения с нерва на мышцы невозможно, они полностью и глубоко
расслабляются. Спонтанное дыхание прекращается, т.к. расслаблены диафрагма и межреберные мышцы, поэтому используется при наличии всех условий для проведения ИВЛ.
В организме препарат быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (псевдохолинэстеразой). У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы действие препарата может удлиняться до 6-8 часов. Для прекращения действия суксаметония в данном случае используется переливание свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу.
Применение:
Интубация трахеи.
Кратковременные хирургические операции.
Побочные эффекты:
Мышечные боли (связаны с микротравмами, полученными в результате интенсивных мышечных сокращений в первые мгновения после начала деполяризации).
Аритмии. В связи с потерей калия мышечной тканью возникает гиперкалиемия, способствующая развитию брадикардии, вплоть до остановки сердца. Особенно чувствительны пациенты с ожогами, нервно-мышечными заболеваниями, черепно-мозговой травмой, перитонеальными инфекциями, почечной недостаточностью.
Злокачественная гипертермия. Проявляется в быстром и значительном повышении температуры после введения препарата. Относится к фармакогенетическим заболеваниям, развивается с частотой 1:20000. Возникает вследствие разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях мышц).
Повышение внутриглазного давления.
Аллергические реакции (эритематозная сыпь, отеки губ, век, миндалин, снижение АД, бронхоспазм).
Противопоказания:
Дети грудного возраста.
Глаукома.
Заболевания печени.
Анемия.
Беременность.
Список препаратов для рецептурных упражнений.
Название препарата, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска
Форма выпуска (состав), количество препарата в упаковке.
Способ назначения, средние терапевтические дозы.
Цититон
Cititonum
Амп. по 1 мл
По 0,5-1 мл в вену
Лобелина гидрохлорид:
Lobelini hydrochloridum
^
Амп. 1% р-р по 1 мл
По 0,3-0,5 мл в вену медленно
Арфонад (триметафан)
Arfonadum Tpimetaphanum
Амп. 5% - 5 мл
По 5 мл в вену медленно на изотони-ческом р-ре NaCl
Гигроний
Hygronium
Амп. по 0,1 сухого вещества
Содержимое ампулы растворить в 100 мл 0,9% р-ра NaCl и вводить в вену капельно (30-40) капель в минуту
^
Бензогексоний (гексаметоний)
Benzohexonium (Hexamethonium)
Табл. 0,25
Амп. 2,5% – 1 мл
По 1 табл. 3-6 раз в сутки
По 0,5-1 мл под кожу, в мышцу 1-2 раза в день
^
Пентамин (азаметония бромид)
Pentaminum (Azamethonii bromidum)
Амп. 5% - 1 и 2 мл
По 0,5-2 мл в мышцу 2-3 раза в сутки; по 0,2-0,5 мл в вену на 0,9% р-ре NaCl
Тубакурарина хлорид
^
Tubocurarini chloridum
Амп. 1% р-р 1,5 мл
По 0,04-0,05 мг/кг в вену
Пипекурония бромид (ардуан, павулон)
Pipecuronii bromidum (Arduan)
Амп. по 0,004 сухого вещества
Содержимое ампулы растворить в 4 мл прилагаемого растворителя и вводить в вену по 0,04-0,08 мг/кг
Мелликтин
Mellictinum
Табл. по 0,02
По 1 табл. 1-5 раз в сутки
Суксаметоний (дитилин)
^
Suxamethonii iodidum (Dithylinum)
Амп. 2% р-р 10 мл
По 0,075-0,1 мл/кг в вену
Выписать рецепты:
Анабазина гидрохлорид.
Гигроний.
Бензогексоний в ампулах.
Димеколин в таблетках.
Ардуан.
Дитилин.
Мелликтин.
Используемая литература:
Д.А. Харкевич. Фармакология. М., 1999, 2003
М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 2000.
Н.М. Курбат, П.Б. Станкевич. Рецептурный справочник врача. Мн., 1998.
И.В. Маркова, М.В. Неженцев. Фармакология. С.-П., 1994.
Б.Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. М., 2000.
В.П. Вдовиченко. Краткий курс фармакологии. Гр., 1998.
В.П. Вдовиченко. Фармакология и фармакотерапия. Б., 2002.
Г.Г. Воронов, В.М. Концевой. Фармакология нервной системы. В., 2001.
Ю.Б. Белоусов. Клиническая фармакология и фармакоте-рапия. М., 2000.
Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. Клиническая фармакология. М., 1993.
Н.П. Елинов, Э.Г. Громова. Современные лекарственные препараты. П.,2003.
М.Дж. Нил. Наглядная фармакология. М.,1999.
