Современные антигистаминные препараты

В течение последних лет отмечается существенный рост частоты и выраженности аллергических заболеваний и реакций. Это связано с загрязнением окружающей среды, увеличением концентрации озона, изменением образа жизни людей. Существенно увеличиваются и затраты на лечение больных с атопической астмой, аллергическими ринитами, атопическим дерматитом. Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами.

В развитии аллергических реакций значительную роль играют медиаторы различной химической структуры – биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотоксические факторы, катионические протеины и др. В последние годы удалось синтезировать и апробировать новые препараты с антимедиаторными эффектами – антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст), ингибиторы 5-липоксигеназы (зелиутон), антихемотоксические агенты. Однако наиболее широкое применение в клинической практике нашли препараты с антигистаминным действием.
Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивницах, атопическом дерматите, аллергических ринитах и коньюнктивитах, аллергической гастропатии) обусловлена широким спектром эффектов гистамина. Этот медиатор способен оказывать влияние на дыхательные пути (вызывая отек слизистой носа, бронхоспазм, гиперсекрецию слизи), кожу (зуд, волдырно-гиперемическую реакцию), желудочно-кишечный тракт (кишечные колики, стимуляцию желудочной секреции), сердечно-сосудистую систему (расширение капиллярных сосудов, повышение проницаемости сосудов, гипотензию, нарушение сердечного ритма), гладкую мускулатуру (спазм).

Первые лекарственные средства, конкурентно блокирующие гистаминовые рецепторы, были введены в клиническую практику в 1947 году. Препараты, конкурирующие с гистамином на уровне Н1-рецепторов органов-мишеней, классифицировались как Н1-блокаторы, блокаторы Н1-рецепторов, или антигистаминные препараты. Лекарственные средства этого класса слабо воздействуют на Н2- и Н3-рецепторы.

Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, препятствуют развитию гиперреактивности, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов и не оказывают влияние на инфильтрацию слизистых оболочек эозинофилами. В случае позднего назначения антигистаминных средств, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и большинство гистаминовых рецепторов связано, клиническая эффективность указанных препаратов невысока.

В последние десятилетия были созданы препараты, способные не только блокировать H1-рецепторы, но и оказывать дополнительное действие на процессы аллергического воспаления. Наличие дополнительных фармакодинамических эффектов у современных антигистаминных средств послужило основанием для их разделения на три основных поколения .

Эффективность антигистаминных лекарственных средств первого поколения при лечении аллергического риноконъюнктивита, крапивницы и других аллергических заболеваний установлена давно. Однако, хотя все эти средства быстро (обычно в течение 15-30 минут) смягчают симптомы аллергии, большинство из них обладают выраженным седативным действием и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции, а также взаимодействовать с другими лекарственными средствами и алкоголем. Седативный эффект обусловлен способностью антигистаминных лекарственных препаратов первого поколения проникать через гематоэнцефалический барьер. Их применение может также обусловить возникновение гастроинтестинальных проявлений: тошноты, рвоты, запоров и диареи.

В настоящее время антигистаминные препараты 1-го поколения применяются преимущественно для купирования острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления, а наличие дополнительного противоаллергического действия не является обязательным:
• острая аллергическая крапивница;
• анафилактический или анафилактоидный шок, аллергический отек Квинке (парентерально, в качестве дополнительного средства);
• профилактика и лечение аллергических и псевдоаллергических реакций, обусловленных лекарственными средствами;
• сезонный аллергический ринит (эпизодические симптомы или длительность обострений <2 недель);
• острые аллергические реакции на пищевые продукты;
• сывороточная болезнь.
Некоторые антигистаминные препараты первого поколения обладают выраженной антихолинэргической активностью, а также способностью блокировать мускариновые холинэргические рецепторы.

К достоинствам Кетотифена относятся более широкий спектр показаний для применения (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит) и наличие дополнительных противоаллергических эффектов: способности стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять ФАТ-индуцированное накопление эозинофилов в дыхательных путях.
Однако представления о клинической эффективности Кетотифена при лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита базируются на небольшом количестве неконтролируемых исследований. Кетотифен не был зарегистрирован в ряде стран (в частности в США), поскольку не были представлены убедительные данные о его эффективности. Действие препарата развивается достаточно медленно (в течение 4-8 недель), а фармакодинамические эффекты Кетотифена доказаны лишь преимущественно in vitro. Среди побочных эффектов Кетотифена зафиксированы седативное действие, диспептические явления, повышение аппетита, а также тромбоцитопения.
Препараты второго поколения были разработаны для устранения недостатков «классических антигистаминных средств». Их преимущества:
• Очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1 рецепторам;
• Быстрое начало действия;
• Достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
• Отсутствие блокады других типов рецепторов;
• Непроходимость через гемато-энцефалический барьер в терапевтических дозах;
• Отсутствие связи абсорбции с приёмом пищи;
• Отсутствие тахифилаксии;

В настоящее время в клинической практике используются следующие группы антигистаминных препаратов 2-го поколения
• Пиперидин-имидазоловые призводные (астемизол)
• Пиперазиновые производные (цетиризин)
• Азотидиновые производные (кларитин)
• Трипролидиновые производные (акривастин)
• Оксипиперидины (эбастин)

Применение антигистаминных препаратов 2-го поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления:
o круглогодичный аллергический ринит;
o сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель;
o хроническая крапивница;
o атопический дерматит;
o аллергический контактный дерматит;
o ранний атопический синдром у детей.

Фармакокинетические свойства антигистаминных средств значительно различаются. Большинство препаратов 1-го поколения имеют небольшую продолжительность действия (4-12 часов) и требуют многократного дозирования. Современные антигистаминные препараты имеют большую длительность действия (12-48 часов), что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Максимальный период полувыведения имеет астемизол (около 10 суток), который угнетает кожные реакции на гистамин и аллергены в течение 6-8 недель.

Терфенадин быстро и полностью всасывается при приёме внутрь. В неизменённом виде он определяется в плазме в очень низких концентрациях благодаря выраженному окислению с образованием активного метаболита - фексофенадина. Терапевтический эффект практически полностью определяется его метаболитом. В стандартных дозах он не вызывает седацию и не даёт других побочных эффектов со стороны ЦНС и не вызывает холинергических реакций.

Астемизол быстро и полностью всасывается при приёме внутрь, однако, очень медленно биотрансформируется. В связи с этим эффект достигает максимума в течение нескольких дней и может продолжаться более недели. Астемизол активно метаболизируется с образованием трёх активных метаболитов:
• дисметиластенизола;
• 6-гидроксидесметиластенизола;
• Норастенизола.

По частоте седативных и других побочных эффектов со стороны ЦНС астемизол не отличается от плацебо.
Однако, для этих двух антигистаминных препаратов 2-го поколения (терфенадина и астемизола) описаны серьезные кардиотоксические побочные эффекты в виде тяжелых нарушений сердечного ритма. Вероятность развития этих побочных эффектов увеличивается при одновременном назначении препаратов с макролидами (эритромицином, олеандомицином, азитромицином, кларитромицином), противогрибковыми средствами (кетоканозолом и интраканозолом), антиаритмиками (хинидином, новокаинамидом, дизопирамидом), некоторыми антидепрессантами, а также у больных с хроническими заболеваниями печени и гиперкалиемией. При необходимости одновременного применения терфенадина или астемизола с вышеперечисленными группами препаратов, предпочтение отдается противогрибковым средствам флюконазолу (дифлюкану) и тербенафину (ламизилу), антидепрессантам пароксетену и сертралину, антиаритмикам и антибиотикам других групп.
Лоратадин по фармакокинетическим свойствам сходен с терфенадином (начало и длительность действия). Он подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита – дискарбоэтоксилоратодина, который, в свою очередь, также метаболизируется. Метаболит обладает фармакологической активностью, поэтому, не исключено, что клинические эффекты лоратадина обусловлены неизменённым препаратом и его метаболитом. Препарат хорошо переносится не вызывая седацию и другие побочные эффекты со стороны ЦНС. Случаи нарушений сердечного ритма при его применении не описаны.
Цетиризин – карбоксилированный метаболит классического антигистаминного препарата – гидроксизина. Большая часть препарата не метаболизируется. Препарат может оказывать несколько более быстрое действие, чем его конкуренты, и давать более выраженный эффект при хронической крапивнице, что может быть частично связанно с дополнительными свойствами, такими как подавление функций эозинофилов и отсроченного выброса гистамина и простагландина D2. Цетиризин не оказывает седативного, антисеротонинового, антихолинергического действия.
Эбастин (кестин) – относится к метаболизируемым препаратам, фармакологически активный метаболит - кребастин, не рекомендуется назначение одновременно с макролидами и кетоконазолом.

Акривастин (семпрекс) – по своим свойствам близок к Н1 антагонистам второго поколения, но обладает слабовыраженными антихолинергическими и седативными свойствами. Относится к частично метаболизируемым препаратам, активным веществом которого, является акривастин. Для достижения клинического эффекта семпрекс назначают по одной капсуле 3 раза в день.

Степень сродства “старых” и “новых” препаратов к Н1-гистаминовым рецепторам приблизительно одинакова. Поэтому выбор препарата обусловлен курсовой стоимостью лечения, вероятностью развития побочных эффектов и клинической целесообразностью наличия у препарата дополнительных противоаллергических эффектов. В таблице 3 представлены сведения о критериях рационального выбора антигистаминных средств.

В последние годы в лечении аллергических ринитов значительное место заняли топические антигистаминные препараты, в частности, ацеластин (аллергодил). Этот лекарственный препарат оказывает быстрое (в течение 20-30 минут), симптоматическое действие, улучшает мукоцилиарный клиренс, не имеет значимых системных побочных эффектов. Его клиническая эффективность в лечении аллергических ринитов, по меньшей мере, сопоставима с пероральными антигистаминными препаратами.
К антигистаминным препаратам 3го поколения относят фексофенадин, норастемизол и дескарбоэтоксилоратадин. Все они являются естественными метаболитами препаратов второго поколения. В основе стратегии разработки новых антигистаминных средств ежит один общий принцип- это изучение метаболитов, обладающих клинической эффективностью, с целью упрощения фармакокинетики и метаболизма и устранения побочных эффектов, характерных для предшественника и других метаболитов.
Фексофенадин (телфаст) – является активным метаболитом терфенадина и по этому лишён нежелательного кардиотоксического действия последнего. Он быстро и активно всасывается после приёма внутрь; биотрансформации подвергается около 5% дозы. Оставшаяся часть в неизменённом виде выводится с мочой и калом. Это обеспечивает возможность применения препарата у больных с нарушенной функцией печени и почек. Фексофенадин обладает всеми преимуществами препаратов второго поколения (не имеет седативного действия, обладает достаточно продолжительным антигистаминным эффектом, не блокирует рецепторы других медиаторов, не обладает тахифелаксией и др.).
Норастемизол (сепракор) – является активным метаболитом астемизола. Он оказывает более выраженное (в 13-15 раз) блокирующее действие на Н1 гистаминовые рецепторы. Действие препарата начинается быстрее, чем у астемизола (максимум концентрации в плазме в течение одного часа). Норастемизол не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения составляет около недели (половина от такового астенизола). Главным преимуществом прапрата является отсутствие кардиотоксичности и взаимодействие с другими препаратами, которые повышают риск развития серьёзных аритмий.

Дескарбоэтоксилоратодин превосходит лоратодин по влиянию на Н1 гистаминовые рецепторы. Он также является мощным блокатором M1 и M3 мускалиновых рецепторов, что может повысить его эффективность в лечении астмы. Действие дескарбоэтоксилоратодина начинается несколько медленнее, а препарат обладает более длительным периодом полувыведения (17-24 часа против 8-14 часов), чем его предшественник. Дескарбоэтоксилоратодин подвергается дальнейшему метаболизму, поэтому его уровни в плазме могут повышаться в меньшей степени при одновременном применении ингибитора P450, такого, как эритромицин. У морских свинок, находящихся под наркозом, препарат не оказывал влияния на интервал QT и частоту сердечных сокращений в дозах до 100 мг/кг.

Появление антигистаминных средств третьего поколения отражает новые подходы к разработке и регистрации новых препаратов, обладающих определёнными фармакологическими свойствами, более высокой активностью и безопасностью. Дополнительные преимущества препаратов могут быть установлены при дальнейшем изучении их влияния на выброс и действие других ключевых медиаторов, участвующих в развитии и прогрессировании иммунологических и воспалительных заболеваний.

Литература.
1. Горячкина Л.А. Антигистаминные средства. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под общей редакцией А. Г. Чучалина \\ Москва «Литерра» 2004
2. Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринитов. Российская ринология. – 1996. – №4. – С.2-44.
3. Клиническая аллергология. Под редакцией акад. РАМН проф. Р. М. Хаитова \\ Москва «МЕДпресс-информ».
4. И. С. Гущин. Аллергическое воспаление и фармакологический контроль. \\ Москва «Фармаус Принт», 1998.
5. Ament P., Paterson A. Drug Interactions with the Nonsedating Antihistamines.\\ American Family Physician. - 1997. - v.56. - N1.- p.223-228.
6. Berman S. Pediatric Decision Making. Second Edition. Philadelphia.: B.C. Decker, Inc. 1991. 480 p.
7. Canonica W. Mechanisms of Anti-allergic Treatment.\\ ACI News.1994. Supl.3.p.11-13.
8. Davies R. Rhinitis: Mechanisms and Management. In: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.
9. Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistamines: The Old and The New.\\ American Family Physician. - 1995. - v.52. - N.2. - p.593-600.
10. D.Handley, A. Magnetti, A. Higgins (США) Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения. \\ Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7 (7), 1045-1054.

Таблица 1.
Классификация антигистаминных средств
(P.Creticos, 1993).
1-е поколение - действуют на периферические и центральные H1-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием.
• бамипин (Soventol, мазь)
• диметинден (Fenistil)
• дифенгидрамин (Dimedrol, Benadryl)
• клемастин (Tavegyl)
• мебгидролин (Diazolin, Omeril)
• оксатомид (Tinset)
• прометазин (Pipolphen, Diprazin)
• фенирамин (Avil)
• хифенадин (Phencarol)
• хлоропирамин (Suprastin)
с антисеротониновым действием
• димебон (Dimebone)
• сетастин (Loderix)
• ципрогептадин (Peritol)
2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток.
• кетотифен (Zaditen и др.)

3-е поколение - действуют только на периферические H1-гистаминорецепторы, не вызывают седативного эффекта, стабилизируют мембрану тучных клеток и оказывают дополнительное противоаллергическое действие.
• акривастин (Semprex)
• астемизол (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• терфенадин (Trexyl, Teridin, Tofrin)
• фексофенадин (Telfast)
• лоратадин (Claritine)
• цетиризин (Zyrtec)
• эбастин (Kestine)
• ацеластин (Allergodil)
• левокабастин (Histimet)

0